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成骨不全症(OI)主要是由携带合成1型胶原蛋白(骨骼和皮肤中的一种主要蛋白质)信息的两个基因中的一个发生突变造成的。
基因是遗传信息(DNA)的单位结构,它会告诉我们身体中的细胞如何履行职责。
很多OI患者都对遗传学知识不太了解
什么是显性遗传?
什么是隐性遗传?
哪四种情形会导致儿童患上成骨不全症?
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遗传学知识(上)
成骨不全症(OI)主要是由携带合成1型胶原蛋白(骨骼和皮肤中的一种主要蛋白质)信息的两个基因中的一个发生突变造成的。突变可能会改变1型胶原蛋白的分子结构或所制造的胶原蛋白分子数量。这两种变化都会导致骨骼脆弱,易发生骨折。近年来,研究员们对不同类型成骨不全个体的皮肤细胞、这些细胞分泌的胶原蛋白分子和相关基因进行了研究。
这些研究的结果显示,大多数的成骨不全患者,即使是家庭中唯一的患者,都是显性遗传。隐性遗传所致的成骨不全发病率仅占10%左右。
基因的工作方式
基因是遗传信息(DNA)的单位结构,它会告诉我们身体中的细胞如何履行职责。 每个基因我们都会获得两份副本(等位基因)——分别来自我们的父母。大多数时候基因都正常工作。但是,基因有时候会因为突变而发生改变,这时候这个基因的DNA结构就出现了变化。当发生突变时,它会扰乱基因原本的功能。
显性遗传
大多数的成骨不全症都是显性突变。当携带显性突变的基因与正常基因配对时,突变的基因占据了主导地位,因此称为 “显性”。
在成骨不全中,显性遗传缺陷会导致以下两种情况之一:
1. 显性突变基因指导细胞制造出异常的胶原蛋白。
即使另一个正常基因能够制造正常的胶原蛋白,突变胶原蛋白的存在会导致II、III或IV型成骨不全。这些类型的成骨不全是因为胶原蛋白的质量发生了问题。
2. 显性突变基因无法指导细胞制造任何胶原蛋白。
虽然另一个正常基因可以制造出一些胶原蛋白,但是产生的胶原蛋白总数整体下降,会导致I型成骨不全。这类成骨不全是因为胶原蛋白的数量出现问题。当突变是显性时,人只需获得一个突变基因就会得遗传疾病。大多数成骨不全患者都是这种情况:他们有一个制造1型胶原蛋白的突变基因和一个正常基因。
隐性遗传
隐性遗传是指,一个人的两个等位基因都有缺陷才会患遗传疾病。当父母双方都携带有一个突变基因时,会发生这种状况。父母并未患有该种遗传病,因为他们仅携带一个突变基因,但是他们是遗传病基因的携带者。每次妊娠,孩子都有25%的概率同时获得父母双方的突变基因。这种情况下,这个孩子就会得遗传疾病。孩子有50%的概率只会得到一条突变基因,这表示孩子会是个携带者 (就像父母一样) ,但不会患病。
家庭中的成骨不全
有四种情形会导致儿童患上成骨不全。每年有60%的新诊断患者遗传自父母中的一位,这种情况叫显性遗传。有20%-30%的新诊断患者的突变是新发生的(无家族史),他们只有一个等位基因发生了突变,这叫做 “新” 显性突变。有5%的成骨不全患者是隐性遗传。极罕见的嵌合体现象(一种特殊的显性遗传) 发生在其余的患者身上。
1. 显性突变来自患病父亲或母亲: 显性成骨不全患者制造1型胶原蛋白的一个等位基因发生了突变,另一个等位基因则是正常的。一个突变等位基因的出现已足够导致成骨不全。突变携带者生育后代时向子女提供2个等位基因中的一个,但是他们无法选择提供哪一个。因此,每次妊娠,新生儿有一半的几率会携带变异的等位基因从而患上成骨不全。患儿疾病严重程度 (如骨折发生的次数,对行动和身高的影响)或许与患病的父母不一样,但严重程度的范围经常与父母一致。如果显性成骨不全的父母把正常的等位基因遗传给子女,那么该子女不会患此病,也不会把疾病遗传给下一代。
2. 新发显性突变: 多数没有家族史的成骨不全患儿有新发显性突变。新发突变在怀孕之前的精子或卵子中就已经出现。突变可发生在正常细胞分裂的基因复制过程中,目前没有已知的环境、行为或饮食因素可以导致引起成骨不全的突变。
多数情况下,新发突变患儿的家长在第二次及之后的妊娠中,生下患成骨不全的新生儿的风险并不比普通人群高。因为导致成骨不全的基因突变只存在于结合并发育为患儿胚胎的那一个精子或卵子中。携带成骨不全显性基因的患儿有一半几率将疾病遗传给其子女。另外,因自发突变导致显性成骨不全的患者,他们健康兄弟姐妹的子女的患病风险也与普通人群一样。
3. 嵌合体父母: 有小部分患者的突变发生在随后分化成精子或卵子的细胞中,这时候,他们就会产生不止一个携带突变的精子或卵子。这是一种特殊情况,个体仅有部分细胞发生突变且没有患病,但是可以生育多个患病的儿童,每位患儿都携带有一份突变的等位基因。
4. 隐性遗传: 隐性遗传是导致未患病父母生下不止一个成骨不全患儿的另一种可能。这种情况下,患儿获得的两个等位基因都为致病基因 (每个等位基因都发生了突变)。患儿父母双方都为突变等位基因的携带者,但父母双方都不发病。
本篇配图均来自网络
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本文原文来自美国成骨不全基金会Osteogenesis Imperfecta Foundation , 文章所有权始终归OIF所有,瓷娃娃罕见病关爱中心已获得OI基金会授权可将原文翻译为中文版本,以供中国OI病友及公众阅读。翻译工作由Rare. Not. Alone志愿者小组完成,所有译稿著作权由瓷娃娃中心和Rare. Not. Alone志愿者小组共同所有,第三方想要公开使用系列译文需获得瓷娃娃中心和Rare. Not. Alone志愿者小组共同授权,如私自用于商业或盈利目的,一经发现将追究法律责任。
特别感谢
翻译:Xianqun Zhu, Kejia Yan
校对、审核:Wan Wei, Jie Xu
排版:邱玉志
特别感谢武汉协和医院内分泌科廖云飞医生提供的审阅帮助。
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