上周，我们了解了

双膦酸盐疗法的治疗方案

（点此回顾上期）

今天，我们来看双膦酸盐疗法的副作用

以及使用期间的评估

澳大利亚儿科内分泌组(APEG)-骨密度工作组

虹膜炎

任何患有红眼或眼痛的儿童都应接受眼科检查，以排除虹膜炎，尤其是存在潜在的风湿病的情况下。（1，⊕〇〇〇）

虹膜炎只是在零星个案案例报告中有报道。

在使用双磷酸盐的年轻人中发生的所谓的“非典型性”股骨骨折可能与药物无关（1，⊕⊕〇〇），因此，发生这样的骨折并不是停止药物治疗的指征。

有关成人成骨不全的文献报道发现双磷酸盐的长期使用与非典型性股骨粗隆下的骨折之间存在一定的联系。但几乎很少有文献报告相似的病变在儿童的骨骼中出现。最近两篇与OI年轻人相关的综述对于“非典型性”股骨骨折提出了质疑。

在首剂双膦酸盐治疗前需进行牙科常规检查，任何牙科有创操作都需在首剂前完成。双膦酸盐治疗期间建议每6-12个月进行一次牙科检查（1，⊕⊕〇〇）。

已发表的一篇指南推荐双膦酸盐治疗期间每6-12个月一次牙科检查。没有文献报道使用双磷酸盐造成儿童会发生下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）。

双膦酸盐给药后12月内应避免妊娠。所有初潮后女性在给予双膦酸盐治疗前均需进行妊娠测试（1，⊕〇〇〇）。

鉴于双膦酸盐可以通过胎盘并可能阻碍骨骼发育，其在动物模型的潜在致畸性已引起关注。孕前使用双膦酸盐已经有少量报道，但是没有发现药物对胚胎有显著性影响。

食管炎

在上述每项推荐中，使用口服双膦酸盐且有证据支持的唯一指征是轻至中度成骨不全。年轻患者口服双膦酸盐需注意糜烂性食管炎风险。双膦酸盐仅用于可用一杯水吞咽完整药片以及无胃食管返流病（gastro-oesophageal reflux disease）的患儿（1，⊕〇〇〇）。

这项推荐基于描述详细的成人文献；然而，该现象在儿童研究中似乎并不常见。

成骨不全患儿发生骨愈合延迟

如果可能，应该在成骨不全患儿骨折或截骨部位出现骨痂之前，停止双膦酸盐治疗（1，⊕〇〇〇）。

一项病例对照研究显示成骨不全患儿在开始静脉帕米膦酸二钠治疗后出现骨愈合延迟。而一项更新的研究中，由于手术技术改进和使用唑来膦酸，未发现愈合延迟。尚需进一步研究明确儿童发生骨愈合延迟的危险因素。

双膦酸盐治疗的禁忌症

在下列情况下避免使用双膦酸盐：

• 妊娠（见上述）

• 肾脏损害——由于双膦酸盐由肾脏排泄，肾脏损害者需格外谨慎

• 疾病的致病原因表明会对骨骼重吸造成破坏将进一步增加骨脆性，如低膦酸酯酶症（hypophosphatasia）或伴骨硬化性病变和高骨量疾病

• 对于活性佝偻病，需要关注矿物质缺乏

双膦酸盐加量的禁忌症

当高度矫正的BMD z值超过+2 SD时，需停止双膦酸盐治疗（1，⊕⊕〇〇）。

有报道使用过量双膦酸盐时出现骨硬化病样改变。适时监测和合理用量（图1所示）可避免这一并发症。

图1. 严重成骨不全的青少年使用双膦酸盐药物的流程图

尽管未在人体中证实双膦酸盐的致畸性，鉴于有限的证据以及动物模型的发现，我们仍推荐初潮后女性每次在接受治疗前进行尿或血清hCG定性检测（1，⊕〇〇〇）。

尽管儿科年龄段患者的治疗参考指标范围正在逐渐完善，但骨转换标志物，如骨钙素，胶原交联研究，原胶原1型完整N末端（P1NP）和脱氧吡啶啉这些骨代谢指标，仍然主要用于科研。

用DXA扫描测量BMD是目前唯一可及的测量骨骼自然增长的替代指标，在首剂治疗前需测量BMD，之后需每年监测以评估对治疗的反应（图1）。然而，其在<3岁患儿参考数据有限，而且在严重挛缩或内固定患者身上存在技术问题。

外周定量计算机断层扫描（pQCT）是测量骨密度的另一方法。该方法主要应用于科研，其临床应用尚待完全阐明。该方法形成真实体积密度以及测定骨骼几何学参数的能力意味着它可以在有使用经经验的中心与DXA扫描互补。

侧位胸腰椎X线片或用DXA测定锥体形态对评价压缩性骨折至关重要。这是骨脆性评价所必需的，且一般应在有药物使用指征时测量作为治疗基线。

双膦酸盐使用者的常规临床监测应包括每年BMD测定，维生素D测定和常规生化检查。

双膦酸盐在患严重骨脆性疾病的年轻患者中是主流药物，其同样对少数但是重要的其它临床病例中也有用。双膦酸盐应在有充足相关专业知识的医疗中心使用，并需由有经验的医生对其临床效果进行持续监测。我们仍需要更多的证据以加强该指南中的许多建议。

表1 证据评估体系（来自Swiglo等）

RCTs --随机对照试验

翻译：汤恩泽、朱丽雯、王贝宁、黄新绿、魏琦佳、林萍萍

校对：汤恩泽、李旸云

特别感谢浙江大学医学院附属第二医院

骨科 应志敏医生

为文章提供的审阅支持

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成骨不全治疗相关部分进行了翻译

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jpc.13768

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