上周，我们了解了成骨不全症患者

如何规划肺炎疫苗的注射

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今天，我们来看看

使用双膦酸盐药物治疗

儿童和青少年的成骨不全症患者

 有哪些建议可供参考？

澳大利亚儿科内分泌组(APEG)-骨密度工作组

双膦酸盐疗法是对患骨脆性疾病的青少年的主要药物干预手段。尽管该疗法已投入临床使用三十余年，但由于患者病情各异，所以用药经验仍然有限。这一基于证据的共识指南是代表澳大利亚儿科内分泌小组提出的推荐指南，并讨论这些建议的分级证据（使用分级制度）。通常认为，原发性骨脆性疾病，如成骨不全，不同于继发于其他临床症状的骨质疏松症（如脑性瘫痪、杜氏肌营养不良）。本文还讨论了双膦酸盐在非脆性骨骼疾病中的应用，如纤维性结构不良、血管坏死、骨囊肿和高钙血症。这些参考在可能的情况下提供了循证方法，但仍需要在所有临床应用情境中进一步研究，以此来进一步验证提出的推荐指南。

关键词：骨健康；骨折；骨骼脆性。

童年期骨骼健康是很重要的话题，但往往没有引起人们足够的重视。总的来说，原发性和继发性儿童骨脆性疾病相对比较常见，会导致严重并发症，还有降低长期骨强度的潜在可能。和大多数成人骨质疏松性疾病起源于晚年骨质疏松不同，儿童骨质疏松症其病因是骨骼异常发育。骨量增长和发育，贡献最大的主要是遗传因素。近几十年来，对骨骼脆性遗传形式的理解迅速加深。

骨骼的发育是通过大小和形状的改变来体现出来，其中皮质自然生长和骨小梁（骨塑型）发育在青春期增长达到顶峰。了解这些变化对于我们评估儿童骨骼健康及选择合适的管理策略至关重要。

儿童继发性骨质疏松症，其中骨脆性与潜在的内科疾病或其治疗相关，通常有很多因素会导致骨强度降低，如制动导致肌肉拉力下降、骨骼的机械负荷减少，生长不良，青春期延迟，细胞因子升高，营养缺乏，每日钙摄入不足，维生素D缺乏和对骨骼有毒害作用药物的使用。我们需要考虑以上每一个因素，希望最终能够提高临床效果。

一般认为，即使是骨密度（BMD）正常，也可能反复发生长骨骨折。共识指南指出，诊断儿童骨质疏松症，需要双能X线吸收法（DXA）测定BMD z评分低于-2（使用DXA中与年龄、性别和高度相匹配的标准），以及有长骨反复骨折的病史。此外，如果仅有椎体压缩骨折，也可以在不采用DXA的情况下诊断为儿童骨质疏松症，因为除了严重创伤导致的骨折，所有儿童椎体压缩骨折都是病理性的。

儿童骨质疏松症的药物治疗主要局限于双膦酸盐类。尽管在过去三十年，双膦酸盐疗法已广泛投入使用，但针对儿童患者如何使用仍存在很大争议。

这份共识指南根据现有证据和临床实践，参考相关科学文献，为儿童和青少年患者提供双膦酸盐的使用参考。我们对证据和推荐量进行分级评估，推荐情况分为1（强推荐）和2（弱推荐）——推荐情况的证据按照表1进行分级。

双膦酸盐是由焦膦酸盐衍生的，其作用主要是抑制破骨细胞功能。本指南主要讨论含氮双膦酸盐，作用机制主要是其破坏了参与破骨细胞生成的甲戊酸途径。对儿童进行的组织形态计量学研究表明，双膦酸盐能够显著减少骨重塑。然而，双膦酸盐不会减少骨生长、小梁骨形成或骨膜骨形成(塑型)，另一方面会增加小梁数目(干骺骨)和皮质宽度。骨吸收减少，以及持续的骨生长和骨重塑使得使用双膦酸盐的成长期儿童的骨量和骨强度显著增加。双膦酸盐会长期保留在骨骼中，有证据表明，年轻人停用含氮双膦酸盐（如帕米膦酸盐）后8年，保留的双膦酸盐仍然会经由肾脏排泄。

虽然这些药物的作用机制尚不清楚，但仍可以通过使用这些药物来控制和改善一些与骨骼相关的炎症或肿瘤性疾病，如慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）或骨囊肿。

原发性骨脆性疾病

成骨不全

在以下几种情况需要考虑使用静脉双膦酸盐治疗：严重成骨不全（OI）（如III型）；儿童椎体压缩骨折；或每年有两次及以上长骨骨折的儿童。口服双膦酸盐类药物仅适用于轻度至中度OI，且无椎体压缩骨折的患者(1, ⊕⊕⊕O)。

如下所述，我们不建议患有严重OI的儿童一旦BMD改善就立即停止治疗；相反，他们应该继续长期服用低剂量的双膦酸盐以在生长发育过程中维持骨强度。

若高度调整后的（height adjusted）BMD z评分在-2~0范围内，静脉注射双膦酸盐的年剂量可减半。

若BMD z评分>0，剂量可以进一步降低，且持续以较低剂量进行治疗，直到发育结束。

轻度OI的儿童，有可能在儿童期停止双膦酸盐治疗，而不会出现临床状态或骨密度恶化的情况。

一旦OI患儿停止生长，建议暂停治疗并监测患儿(1, ⊕OOO)。

OI是一组临床异质性的骨脆性疾病，以低骨量、复发性骨折和慢性残疾为特征，病情严重性临床表现各异。它也可能与其他临床特征相关联，包括脊柱侧凸、蓝巩膜、耳聋、易擦伤、沃姆氏骨(缝间骨)和牙本质发育不良（引用的综述给出了诊断、分类及多学科应对OI的优秀总结）。

应对OI需要一支由内科、外科和卫生-保健专业人员组成的多学科队伍，并在处理此类病患方面经验丰富的医疗中心进行。双膦酸盐治疗应在儿童遗传骨病科医生的监督下进行。

一项最新Cochrane综述显示，来自14个试验（2003-2013年）的819名参与者的骨密度普遍提高，但关于生长、骨痛、骨折发生率和功能的数据并不完整。这篇综述所包含的研究不足以有效地评估这些次级结果。静脉注射双膦酸盐疗法与改善生长骨骼和重塑椎体的骨折次数有关，并且，一些研究显示长骨骨折的发生率显著降低。对于轻度OI患者，口服双膦酸盐已被证明可降低长骨骨折的发生率，与静脉注射效果相近，但两者对脊柱形态和骨痛都无改善效果。

表1 证据评估体系（来自Swiglo等）

RCTs --随机对照试验

翻译：汤恩泽、朱丽雯、王贝宁、黄新绿、魏琦佳、林萍萍

校对：汤恩泽、李旸云

特别感谢浙江大学医学院附属第二医院

骨科 应志敏医生

为文章提供的审阅支持

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成骨不全治疗相关部分进行了翻译

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jpc.13768

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