OI大讲堂 | 成骨不全症遗传学研究及成果应用（2）
OI大讲堂2019-05-25 17:35
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对于成骨不全症发生的遗传基础，研究目标首先要明确致病基因和发病机制，然后鉴定致病基因突变，最终实现精准诊断和治疗。
根据成骨不全症的遗传方式，可以进行家族里面患儿的病情预测。
上期，赵秀丽教授跟我们分享了
成骨不全症的遗传疾病分类和致病原因
今天，我们继续听赵教授讲解
如何根据成骨不全症的遗传方式
预测家族里患儿的病情
成骨不全症遗传学研究及成果应用
（Part 2）
听赵教授讲课啦！
小结
1、对于成骨不全症发生的遗传基础，研究目标首先要明确致病基因和发病机制，然后鉴定致病基因突变，最终实现精准诊断和治疗。
2、成骨不全症的致病原因，主要是1型胶原蛋白异常形成的。
3、另外隐形遗传的机制，不是参与胶原蛋白本身的编码基因有问题，而是和加工修饰的蛋白有关，是在蛋白加工其中某一个环节出现异常。
4、根据成骨不全症的遗传方式，可以进行家族里面患儿的病情预测。
5、成骨不全症致病基因的界定，目前界定的方法有这几类，一是经典的技术方法，实验室传统用的，不外乎是连锁分析，基因测序，拷贝数分析等等。
视频文字
对于成骨不全症发生的遗传基础，研究目标首先要明确致病基因和发病机制，然后鉴定致病基因突变，最终实现精准诊断和治疗。首先是要找到突变，然后做产前诊断，保证生出一个健康的宝宝。然后找到明确致病基因，下一步就是致病机制的研究，然后就是基因治疗的相关研究。
成骨不全症的致病原因，刚才杜老师已经说过了，主要是1型胶原蛋白异常形成的。胶原蛋白是一个异源三螺旋结构，由3个分子组成，一个胶原蛋白是由三个基因编码的。如果有一个基因出现问题了，最后编码蛋白不一样，就会使得整个分子结构功能异常。就像买了一块肉，里面有臭的放进去了，结果一个臭的坏掉一锅汤。
从致病基因和临床表现的角度，在美国NIH的网站上命名是用OMIM，有17种类型是目前公认的成骨不全症，还有3种类型很类似的也合并进去了，现在一共有20种。这些致病基因加起来有19个，我们实验室能做的有19个。
COL1A1和COL1A2基因突变形成的表现是不一样的。重的就是形成一个多肽链，它不降解造成整体胶原蛋白异常，最后骨组织出现问题。还有一种就是有一个基因突变，最后有一条链降解了，就形成一个短的蛋白就不参与组装，胶原蛋白就是数量会减少，这种就是比较轻的。
另外隐形遗传的机制，不是参与胶原蛋白本身的编码基因有问题，而是和加工修饰的蛋白有关，是在蛋白加工其中某一个环节出现异常。
再介绍一下遗传病家系谱研究符号。绘制遗传病家系系谱图符号，将来跟我沟通画这个图给我就可以比较好的了解家庭情况。白方块是正常男性，白圆圈是正常女性，黑色方块是患病男性，黑色圆圈是患病女性。
根据成骨不全症的遗传方式，可以进行家族里面患儿的病情预测。第一种是常染色体显性遗传，家里有患者的一般是这种类型，这个患者如果结婚，将来生孩子发病率是50%。还有这两种夫妻俩没有问题，生了一个有病的孩子，患者就问，这个病是不是隐性的？不一定，也可以是一个新的基因突变，在精子和卵子产生的过程中出现了基因突变，这也可能是显性的。还有一个可能性是爸爸妈妈虽然不发病，但是睾丸或卵巢里细胞本身是有突变的基因，遗传率也是挺高的。还有是一代一代都是正常的，一对基因有一个突变不发病，近亲结婚后孩子如果有两个突变的时候就发病了，所以近亲结婚是非常不良的影响。
还有一种不规则显性遗传，这个患者的孩子本身是有突变基因的，但是却不发病，这说明这个个体还有一个别的基因让他的突变基因不能表达，这个未知基因就非常重要，现在我们都在关注这个基因，如果这个基因能够找到，说明这个基因将来对这个病的治疗是很有帮助的。
再看这个家系，不同的个体表型不太一样，这种是表现度不一致。
这是一个正式的案例，女孩的父亲是正常的，叔叔是一个很严重的患者，她本人是一个患者，结果结婚生孩子也是一个患者。她父亲是有一个突变但是不发病，她哥哥也是一个患者，但也不发病，而且病状非常轻。对于这种情况大家一定要小心，不要想我家里有一个很重的，我没有表现就没事了，这种行为下还是提倡家里所有成员对突变基因进行筛查看一下。
成骨不全症致病基因的界定，目前界定的方法有这几类，一是经典的技术方法，实验室传统用的，不外乎是连锁分析，基因测序，拷贝数分析等等。最近的方法是高通量熔解曲线技术方法。有很多患者在华大基因做测试，都是用高通量技术方法。还有就是用基因芯片技术，用于微缺失和微重复的筛选，但需要应用荧光定量PCR技术验证。没有一个方法是可以解决所有患者的问题，突变的种类形形色色，致病基因也不同，现在我们建立的是多种技术联合使用的综合平台，直到找到突变为止。
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校对审查：姜舒瑶、胡睿妍
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