OI大讲堂 | 成骨不全症专题：了解骨骼结构
OI大讲堂2019-01-17 16:21
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骨骼中的胶原纤维束就像是支撑建筑物的钢筋。结晶后沉积在胶原纤维束周围的矿物质，包括来自血液的钙和磷，则扮演了建筑物中包绕和支持钢筋的水泥的角色。矿物质为骨骼提供硬度，胶原纤维束则提供韧性。
成骨不全症患者体内，形成胶原纤维束的胶原纤维是 “扭结的” 或是已破损的，所以胶原结构本身已经不稳定。
成骨不全患者出现脆骨症最重要的一个原因，就是形成骨的细胞——成骨细胞，本身受到了周围异常胶原分子的影响。成骨细胞制造异常胶原纤维并将其转运到细胞外的过程非常艰难。
成骨不全症比较严重的亚型是那些由基因突变引起、骨骼由异常的结构部件或异常的胶原纤维组成的类型。
我们常开玩笑说瓷娃娃个个“骨骼清奇”！
为什么容易骨折？
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成骨不全症专题：了解骨骼结构
导论：骨骼的结构组成
骨骼结构与楼房或桥梁的钢筋混凝土结构非常相似。当建一栋楼房或一座桥梁时，首先搭建的是由长长的钢筋构成的框架结构，然后在其中浇灌水泥包裹钢筋支架。钢筋和水泥形成的紧密整体是一个坚实的结构，其能在维持强度的同时，具有足够的韧性承受一定的振动。若没有钢筋，水泥会变得易碎，很小的振动即可使其断裂。若没有水泥，钢筋就得不到足够的支撑而易于弯曲。
骨骼结构同样如此。骨骼中的胶原纤维束就像是支撑建筑物的钢筋。结晶后沉积在胶原纤维束周围的矿物质，包括来自血液的钙和磷，则扮演了建筑物中包绕和支持钢筋的水泥的角色。矿物质为骨骼提供硬度，胶原纤维束则提供韧性。因此，当疾病导致钙和磷等无法沉积在胶原纤维束周围时，就会导致骨骼易于变弯，但不一定会发生骨折。这些疾病通常被诊断为 “佝偻病” ，常见于缺乏维生素D的患者。
如果胶原纤维束出现异常，则会导致骨骼变脆，这些疾病归类为成骨不全症（osteogenesis imperfect, OI）。想要了解成骨不全，我们需要先了解为什么胶原纤维束会发生异常，以及异常的胶原纤维束如何影响骨骼结构。
正常胶原纤维束与成骨不全胶原纤维束
胶原纤维束实际上是由硬质的胶原纤维严格地按照一定的交互式排列形成的。这种交互式排列类似于砌墙时砖块和砂浆的位置关系。一堵坚实的墙壁由大小、形状均一致的砖块通过互相交叠的方式累积而成。胶原分子同样以互相交叠的方式组织起来，它们相互连接、并且与其他来自血液的分子和钙质交联形成类似的结构。
在成骨不全症患者的骨骼中，胶原纤维束由于含量不足或形状异常，无法为骨架提供足够的支撑。成骨不全症患者的胶原分子结构有缺陷，或胶原分子数量缺乏。这种缺陷的根本原因是合成胶原的基因在DNA（遗传密码）水平上发生了突变。当这样的突变发生，便印出了有缺陷的图纸，继而引导细胞生成变异胶原，最终形成异常胶原纤维。尽管机体还是会制造出正常的胶原纤维，但这些纤维与异常纤维相连，因此胶原纤维束和骨骼难以变得很坚固。
成骨不全症患者体内，形成胶原纤维束的胶原纤维是 “扭结的” 或是已破损的，所以胶原结构本身已经不稳定。大约二分之一到四分之三的胶原纤维存在缺陷。胶原纤维缺陷越明显，胶原纤维束越不牢固，成骨不全就越严重。随着越来越多的成骨不全病例被研究，学者可以通过定位胶原纤维内强度不足的位置来更好地预测新确诊患者的严重程度。
与病情更严重的亚型不同，轻症或I型成骨不全并非由异常胶原纤维导致，而是源于正常胶原纤维产量不足。换言之，就是胶原数量太少。在这类成骨不全症人群里，两个胶原基因中有一个是异常的，这个异常的胶原基因表达度低，或彻底失去了功能。基因是成对出现的，我们从父母双方分别继承一个基因。如果身体内只有一半数量的正常胶原纤维和胶原纤维束，骨骼的强度会有中等程度的降低。这种影响轻于所有胶原纤维均有缺陷而导致的骨骼强度异常。
胶原基因突变的后果
胶原基因突变之所以能给骨骼强度带来毁灭性破坏，还有以下几个原因：
1.有缺陷的胶原纤维束为待浇灌的骨矿物质水泥铸造了一个异常的模子。既然模子都造得不正确，浇上去的水泥位置也呈随机分布。
2.异常的胶原纤维束由于分子结构不正常，更容易被机体的正常清理机制发现和清除。因此，由于负责清扫的细胞对有缺陷的胶原纤维束的持续性清除，这些本就质量不佳的骨骼也被进一步限制。
3.可能也是成骨不全患者出现脆骨症最重要的一个原因，就是形成骨的细胞——成骨细胞，本身受到了周围异常胶原分子的影响。成骨细胞制造异常胶原纤维并将其转运到细胞外的过程非常艰难。因此，细胞里堆积了大量不能转运到胞外的异常胶原纤维。
所以，成骨细胞在制造其他骨蛋白时工作效率低下，而且细胞分裂速率变慢，不能产生新的成骨细胞。然而，机体要求成骨细胞必须制造出更多骨骼，尤其在儿童期，身高和体重增长都需要新骨的支撑。更加糟糕的是，成骨细胞制作出的骨骼均含有缺陷纤维，因此骨的强度有限。这种无效的骨形成是个永不结束的恶性循环。
这个现象可能解释了为什么绝大部分骨折发生在生长迅速的儿童身上。他们需要的支撑力超过了骨骼可以提供的范围。性成熟之后，生长停止，机体对成骨细胞活性的需求得到了缓解。这时成骨细胞才能从机体生长需要制造新骨的压力下解放出来，专注于产生足够的骨基质用于维持骨量。一旦成骨细胞能够维持住基本骨量，骨折发生的频率即可降低。
总结
总而言之，成骨不全症比较严重的亚型是那些由基因突变引起、骨骼由异常的结构部件或异常的胶原纤维组成的类型。
治疗成骨不全症的一个突破口可能是找到阻止最初异常纤维产生的办法。如果这个目标可以实现，就会使得严重亚型的患者变成I型患者，拥有正常的胶原纤维基因，产生较少的正常胶原纤维，而不是异常的纤维。接下来使用药物刺激余下正常的胶原基因产生更多的正常胶原纤维以更大程度地增加骨强度。
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本文原文来自美国成骨不全基金会Osteogenesis Imperfecta Foundation , 文章所有权始终归OIF所有，瓷娃娃罕见病关爱中心已获得OI基金会授权可将原文翻译为中文版本，以供中国OI病友及公众阅读。翻译工作由Rare. Not. Alone志愿者小组完成，所有译稿著作权由瓷娃娃中心和Rare. Not. Alone志愿者小组共同所有，第三方想要公开使用系列译文需获得瓷娃娃中心和Rare. Not. Alone志愿者小组共同授权，如私自用于商业或盈利目的，一经发现将追究法律责任。
美国成骨不全症基金会
The Osteogenesis Imperfecta Foundation
是美国唯一一个致力于帮助成骨不全症患者解决问题的义务性的全国范围的卫⽣组织。基⾦会的任务是通过研究找到治疗、教育、宣传以及互助⽀持的⽅法，提高成骨不全症患者的生活质量。
⽹址：www.oif.org
特别感谢
翻译:Elsie Zhu
校对:Kejia Yan
审阅:Yudi Wu
特别感谢天津医院小儿骨科
朱卫国、张中礼医生提供审阅帮助。
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